脓毒症的针灸治疗进展*
石宇晴 孙忠人 郭玉怀 梁 吉 尹洪娜
（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；
2.广东省广州市妇女儿童医疗中心，广东 广州 510000；
3.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000）
2016年，在《脓毒症和感染性休克的第三个国际共识定义（脓毒症-3）》一文中，将脓毒症定义更正为：一种由于宿主对感染的反应失调，引起器官功能损伤的疾病［1］。脓毒症以其常见、发病因素多且复杂、致死率极高的特点，令人们谈“脓毒症”色变。JAMA杂志在2018年发表的研究指出，脓毒症的病理生理反应十分复杂［2］。不仅激活促炎通路、抗炎先天免疫通路及适应性免疫通路，而且根据患者接受的感染和治疗手段会引起机体发生不同的免疫系统变化［2］。这是造成对脓毒症治疗方法存在争议的原因之一。
针灸疗法是一种非入侵性治疗方法，不仅具有刺激神经兴奋、控制炎症、改善组织功能等优势［3-4］，还能迅速逆转某些急症、重症［5-6］。根据唐艺丹等［7］对中外7个数据库自建库至2019年10月1日，分散于20个研究中的1 337例脓毒症患者的治疗情况进行Meta分析，认为针灸对脓毒症患者有一定的治疗作用。本文将近年来针灸治疗脓毒症的机制和现代临床应用总结归纳如下，期待能为临床医生利用针灸治疗脓毒症提供新的思路。
1.1 针灸调节细胞因子及通路治疗脓毒症
目前有大量关于针灸治疗脓毒症及脓毒症引发器官损伤的研究，发现针灸可以通过调节体内某些炎症相关的细胞因子表达及对某些有关炎症的信号通路调节，减轻脓毒症对机体的损伤。研究发现，电针预治疗可减少脓毒症大鼠体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β的表达量、减少炎症反应及因脓毒症引发的急性肾损伤［8］。研究还发现，电针预治疗可抑制脓毒症大鼠小胶质细胞激活、血清及海马中TLR4/NF-κB信号通路表达、减少炎症反应、氧化应激及细胞凋亡的发生，降低脓毒症引起的脑损伤［9］。Zhang等［10］发现，在兔内毒素休克引起的肺损伤模型中，HO-1和ERK1/2通路与电针的抗炎作用有关。韩悦等［11］通过对兔耳缘静脉注射脂多糖，引起内毒素休克诱发急性肺损伤的研究证明，电针刺激兔双侧足三里和肺俞穴，可激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路，这可能与HO-1表达上调从而抑制炎症反应有关。2020年，谢璨灿等［12］利用电针针刺双侧内关及足三里穴治疗脓毒症急性肺损伤，推测电针的治疗作用可能与抑制炎症反应相关的JAK1/STAT3信号通路有关。Mo及同事经实验得出：电针能减少神经炎性反应、炎症因子表达，增加小胶质细胞中PICK1-TLR4复合物形成，治疗脓毒症相关脑病［13］。
1.2 针灸激活神经抗炎通路治疗脓毒症
针灸可激活特定的神经元网络，以防止炎症和感染性疾病对身体造成的影响［14］。与体液抗炎通路相比，神经抗炎通路具有以下3个特点：1）灵敏。神经抗炎通路在轻度至中度外周炎症反应中占主要调节作用。相反，急性、强烈的炎症反应以体液抗炎机制为主［15］；
2）迅疾。在体内，体液抗炎通路与神经抗炎通路共同监控机体内环境稳态，当机体发生炎症反应时，神经调节快于内分泌调节；
3）局限。研究发现，与体液抗炎通路相比，神经抗炎通路对靶器官的调控作用更加精准［16］。
1.2.1 迷走神经-肾上腺通路 经过研究证实，针灸穴位产生的躯体感觉信号通过脊髓传导至中枢神经系统，投射到孤束核、迷走神经背核等初级核团，并与内脏传入神经信号汇集、整合后发出传出神经冲动，经迷走神经传出，传递到肾上腺，对机体的免疫调节产生影响［17-18］。2014年，有研究者用电针足三里的治疗方法治疗盲肠结扎和穿刺的脓毒症大鼠模型，结果显示电针可减少大鼠血清中TNF、白细胞介素-6（IL-6）、亚硝酸盐和高迁移率族蛋白1（HMGB1）的表达量，并提高大鼠的生存率，而这一切均与迷走神经-儿茶酚胺通路相关［19］。同年，有学者［18］发表了一篇关于电针通过激活迷走神经-肾上腺-多巴胺通路发挥抗炎作用，进而治疗脓毒症的文章。文中，作者对小鼠行颈部及膈下迷走神经切断术，证明电针的抗炎能力与迷走神经有关。同时发现，多巴胺能D1激动剂在肾上腺功能不全的多菌性腹膜炎模型鼠中可抑制全身炎症并减少小鼠死亡率。为了进一步明确针灸对全身炎症的调控作用，作者在体外用内毒素处理了模型组及电针组动物的血液。证明内毒素可诱导模型组动物血中产生大量TNF，而电针组动物血液中产生少量TNF（差异有显著性）。此研究不仅证明针灸治疗脓毒症是通过激活迷走神经-肾上腺-多巴胺抗炎通路，也为针灸调节全身免疫提供了有力的证据。2021年《Nature》报道的一篇文章中也再次证实用低强度电针刺激足三里穴能够激活迷走神经-肾上腺抗炎通路并抑制脂多糖诱导的全身炎症［20］。
1.2.2 迷走神经-胆碱能通路 感染脓毒症的组织释放炎症刺激信号，信号通过感觉神经传入孤束核，激活迷走神经，迷走神经末梢释放乙酰胆碱，与炎性细胞表面的α7亚基烟碱乙酰胆碱受体相互作用，降低促炎细胞因子合成，调控炎症反应［21］。这一过程普遍被人们认定为“胆碱能抗炎通路”。2003年的一则报道表明，乙酰胆碱遏制巨噬细胞TNF的释放需要α7亚基烟碱乙酰胆碱受体，说明α7亚基烟碱乙酰胆碱受体在胆碱能抗炎通路发挥抑制促炎细胞因子合成中起着必不可少的作用［22］。5年后，人们发现α7亚基烟碱乙酰胆碱的特异性激动胆碱可明显减少脓毒症小鼠体内TNF、HMGB1含量，并抑制了核因子（NF）-κB活化，显著降低了脓毒症小鼠的死亡率［23］。胡森等有颇多关于电针足三里穴治疗脓毒症的研究，发现切断迷走神经后，针灸无法改变脓毒症引发的炎症相关细胞因子的表达，且这一情况与注射了胆碱能N受体α7亚基阻断剂的脓毒症模型鼠类似，说明针灸可激活迷走神经-胆碱能通路，调控脓毒症引发的炎症相关细胞因子表达，治疗脓毒症［24-25］。根据吴建浓等［26］对电针治疗的脓毒症模型大鼠血清及肠组织中HMGB1、脑肠肽激素水平的测量，推断出电针的抗炎作用可能与激活胆碱能通路有关。相关的实验均证明针灸可以通过调节迷走神经-胆碱能通路发挥抗炎作用，从而治疗脓毒症。
1.2.3 交感神经-脾通路 研究发现，脾脏是人体重要的免疫器官。在炎症刺激后，激活交感神经-脾通路主要表现为：脾脏血流量的增加和免疫细胞功能的激活［27］。实验结果表明，在注射脂多糖诱导的炎症反应中，切断大鼠内脏交感神经，血浆中TNF-α表达量较假手术组明显提高［28］；
同时接受电针治疗，脾切除组大鼠血清中TNF-α含量明显多于假手术组［29］，证明在炎症反应中交感神经-脾通路可以被激活。根据Komegae等［30］对大量有关神经元抗炎作用的文献进行总结并推测，脾脏白髓的交感神经末梢分泌出去甲肾上腺素，会激活附近巨噬细胞和自然杀伤细胞上的β2肾上腺素受体，从而产生与脾神经激活相关的抗炎作用。2020年的1项研究表明，电针足三里穴可造成盲肠结扎穿孔术+脾切除术大鼠体内CD3+CD4+/CD3+CD8+细胞和Treg/T17细胞含量升高，说明电针可减少炎症反应且脾脏与电针治疗脓毒症有关［31］。同年，Liu等［32］通过交叉遗传研究方法再次证实，电针能够通过激活交感神经-脾脏通路，对机体的炎症反应进行调节，从而减少脓毒症对机体的损伤。综上，针灸治疗脓毒症与交感神经-脾通路的抗炎作用密不可分。
脓毒症引发多器官损伤是炎症风暴和病原微生物介导的组织侵袭的结果［33］。由此对心血管、呼吸、肾脏、胃肠、神经和代谢等功能产生影响，对患者的生命造成严重的威胁［34］。临床对治疗脓毒症及由脓毒症引发的多器官损伤有较多研究，发现针灸治疗此类疾病有良好的效果。经临床观察发现，电针可明显上调脓毒症患者体内CD14+单核细胞HLA-DR含量，下调血浆中TNF-α、IL-6含量，提高治疗总有效率，证明针灸可提高患者的免疫功能，改善临床预后［35］。研究发现，通过针灸足三里穴的治疗方法可明显改善脓毒症患者临床相关评分，减少血液中血乳酸、血清降钙素原含量，说明针灸可能通过影响脓毒症患者体内的炎症反应，减少炎症因子释放，减轻脓毒症对机体的损伤［36］。有研究发现，电针可有效辅助药物对脓毒症心肌损伤患者进行治疗［37］。宋伟等［38］研究发现电针鱼际、足三里、曲池穴辅助治疗可明显调整行机械通气的脓毒症患者膈肌功能，改善呼吸功能状态。曾一千等［39］通过对脓毒症急性肾损伤患者行针灸治疗发现，经针灸治疗的患者血清胱抑素C、尿素氮、肌酐、IL-6及TNF-α明显少于未经针灸治疗的患者；
接受血液净化治疗次数及时间明显少于未经针灸治疗的患者；
急性生理与慢性健康评分也明显好于未经针灸治疗的患者。连佳明等［40］将上海某中西医结合医院自2020年11月至2021年3月诊断为脓毒症急性胃肠损伤患者随机平均分为对照组（35人）、针灸治疗组（35人）。其中，对照组患者仅接受常规治疗；
针灸治疗组患者不仅接受常规治疗还需要额外接受连续7 d的针灸治疗。疗程结束后对两组患者进行比较，可以看出针灸可改善患者临床评分、AGI分级、胃肠道功能、肠黏膜屏障。证明针灸对脓毒症诱发的急性胃肠损伤有良好的治疗作用。经一系列研究发现，采用一种特殊的取穴方法——通督调神针法，可改善脓毒症相关性脑病患者的认知功能障碍，此疗效可能与通督调神针法可减轻脓毒症患者体内的炎症反应有关［41］。
当前，研究已深入到针灸调节细胞因子及通路的表达、激活神经抗炎通路的角度治疗脓毒症。在临床研究中发现，针灸对脓毒症及由脓毒症引发的多器官损伤的患者也有良好的治疗效果。但是，通过对研究的总结，发现在目前研究中存在一些不足。首先，模拟脓毒症所用的动物模型多为脂多糖诱导、盲肠结扎和穿刺。此类模型无法模拟临床中脓毒症患者出现的各种症状，而且没有详细比较两种模型的区别和联系。建议在今后的研究中，对两种模型进行详细的比较，以更好地对标临床中脓毒症患者出现的情况［3］。其次，对于穴位的选择、电针的刺激频率及时间还需要进行仔细比较。文献中对于针灸治疗脓毒症选用的穴位、电针的刺激频率及时间不完全统一。建议在未来的研究中，将取穴、刺激频率、时间3个影响因素中的两个影响因素固定，比较一个影响因素对疾病治疗的效率，以得出最优的治疗方案。其次，如何将动物实验中选用的针灸强度转化为临床中患者适用的针灸强度？建议将动物实验与临床研究进行配合研究。再次，可以从不同神经抗炎通路之间相互作用关系的角度，将研究由线连成面，形成一套完整的针灸激活神经抗炎通路网络。最后，建议中、西医院在临床治疗脓毒症中添加针灸疗法，并进行预后情况追踪，总结出治疗脓毒症的最优方案。
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