度拉糖肽注射液不良反应12例文献分析

张捷, 毛乾泰, 艾超

度拉糖肽（dulaglutide）是一种每周给药1次的长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物, 2014年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的治疗[1］。2019年在我国上市, 批准的适应证为用于2型糖尿病病人的血糖控制, 可用于仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的病人；
或在饮食控制和运动基础上, 接受二甲双胍、磺酰脲类药、二甲双胍联合磺酰脲类药治疗血糖仍控制不佳的病人。度拉糖肽为周制剂, 能够减轻病人注射的痛苦, 提高病人用药依从性[2］。目前国内尚未有关于度拉糖肽使用不良反应的报道, 为进一步了解度拉糖肽致不良反应的特点, 本研究对国内外公开发表的度拉糖肽致药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）的个案进行收集并分析其规律和特点, 为临床合理使用提供参考。

1.1 资料来源通过CNKI中国知网、维普中文期刊服务平台、万方数据知识服务平台、PubMed、ElsevierScienceDirect全文库中以篇名、主题、关键词中含有“度拉糖肽”“致”“相关”“引起”“不良反应”“案例”“dulaglutide”“induced”“related”“associated”“adverse reaction”“case”进行检索, 收集度拉糖肽注射液致ADR的个案报道。检索时间为建库以来至2022年2月。剔除综述、记载不完整的案例, 筛选出度拉糖肽注射液致ADR个案报道12篇[3-14］, 均为国外病例, 共计12例。

1.2 研究方法用Excel记录每例性别、年龄、ADR发生时间、临床表现、累及系统、处理及转归等, 进行分析。利用Naranjo评分表进行关联性评价。

2.1 性别及年龄12例个案报道中, 男性7例（58.33%）, 女性5例（41.67%）, 年龄范围为47～84岁, ＜60岁的3例（25%）, ≥60岁的老年人9例（75%）。

2.2 原患疾病分布及给药剂量12例均患有2型糖尿病, 或伴有高血压、高脂血症等其他疾病。其中11例单次用药剂量为0.75～1.50 mg, 每周给药1次, 符合药品说明书要求, 无超说明书用药；
1例给药剂量原文章未提及, 详见表1。

2.3 ADR累及系统/器官及临床表现ADR主要累皮肤和软组织系统（31.58%）, 其次为消化系统（26.32%）, 以及心血管系统（15.79%）、泌尿系统（15.79%）、呼吸系统和神经系统（各占5.26%）, 详见表1。

2.4 ADR发生时间及预后ADR发生在2个月以内居多（75%）。4例经停药后好转, 7例经停药并对症治疗后好转, 1例发生坏疽性胆囊炎导致胆囊切除, 详见表1。

表1 度拉糖肽注射液致药物不良反应（ADR）12例病人ADR情况汇总

2.5 关联性评价利用Naranjo评分表进行关联性评价, 12例病例中判定为很可能6例（评分5～8分）, 可能6例（评分1～4分）。

3.1 ADR与病人的关系通过检索国内外数据库, 共筛选出度拉糖肽注射液致ADR个案报道12例, 均为国外病例, 无国内病例。度拉糖肽2019年在我国上市, 临床应用时间不到3年, 因是周制剂, 能减轻病人注射痛苦, 用药依从性大大提高, 将在T2DM治疗中有广阔的应用前景。所以我国临床医生、药师应更多关注该药的不良反应, 并且及时提报ADR, 为临床发现度拉糖肽注射液致ADR的规律和特点提供更多可参考的依据。

12例病例中, 男女比例为7∶5, 性别未见明显差异。年龄范围为47～84岁, ＜60岁的3例（25%）, ≥60岁的老年人9例（75%）。这与糖尿病患病率在性别之间差异无统计学意义, 但与年龄呈正相关的分布特点[15］一致。

3.2 ADR临床表现、处置与转归12例病例中, 有10例发生了严重的ADR（占比83.33%）, 包括坏疽性脓皮病（ pyoderma gangrenosum, PG）、肝损伤、坏疽性胆囊炎、房颤加重、大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid, BP）、脑静脉血栓、急性肾损伤、胃脘痛、急性冠状动脉综合征、麻疹样药疹, 导致这10例病例住院或住院时间延长。

12例病例共发生19例次不良反应, 其中7例次为说明书中未记载的新的不良反应（占比36.84%）, 包括PG、肝损伤、房颤加重、BP、视力模糊、脑静脉血栓。

度拉糖肽至ADR主要累及皮肤及软组织系统（6例）, 占比31.58%, 具体临床表现包括PG、BP、血管性水肿、皮肤瘙痒、皮肤烧灼感, 而度拉糖肽说明书中关于皮肤系统的不良反应只提及血管性水肿。所有病例经停药并经必要的对症治疗后好转。PG是一种少见的非感染性嗜中性皮病, 病因不明, 可能与免疫异常有关, 多见于中年人[16］。本研究中病例50岁, 推测度拉糖肽诱导了自身异常免疫反应而导致PG。BP是最常见的自身免疫性大疱病, 好发于老年人, 发病依赖于易感因素如HLA基因、衰老、药物、手术、创伤和感染等[17］。无论是PG还是BP, 糖皮质激素均是治疗的首选药物, 起始剂量相当于泼尼松0.5～1.5 mg·kg-1·d-1[18］。免疫抑制也是BP病人治疗的重要药物, 和糖皮质激素联用可有效减少糖皮质激素的不良反应[19］。提示临床应用度拉糖肽应关注中老年人群自身异常免疫反应。

有5例发生消化系统不良反应, 其中1例因引起坏疽性胆囊炎而导致胆囊切除, 该病人胆囊切除后继续使用度拉糖肽进行治疗, 未再发生不良反应。发生胆囊并发症的原因可能与体质量迅速下降、胆囊收缩或排空减慢、胆汁酸产生减少有关, 且肥胖、血脂异常、高龄和酒精性肝硬化也是发生胆囊并发症的高危因素。该病例72岁, 糖尿病合并高脂血症, 且伴有肥胖及饮酒史。提示临床应用度拉糖肽时应充分考虑高龄、糖尿病合并高脂血症、肥胖及有饮酒史的病人, 警惕胆囊相关并发症的发生。

3例心血管系统不良反应中, 1例原有房颤加重, 1例发生脑静脉血栓, 1例因过敏反应导致急性冠状动脉综合征。其中房颤加重和脑静脉血栓的发生, 推测是由于度拉糖肽的呕吐副作用继发的脱水、容量不足导致[7, 9］。提示临床应关注度拉糖肽引起的恶心、呕吐, 必要时对症治疗, 可考虑给予镇吐药物, 并注意调整电解质、酸碱度与水分平衡[20］。

3.3 ADR与发生时间ADR发生在2个月以内居多（75%）, 其中皮肤及软组织不良反应均发生在2个月内, 因此应加强使用度拉糖肽前2个月内的药学监护, 如出现ADR, 应及时停药, 必要时予以对症治疗。

综上所述, 度拉糖肽注射液发生ADR主要累及皮肤和软组织系统、消化系统、心血管系统、泌尿系统、呼吸系统和神经系统, 应加强用药前2个月内的药学监护, 及时应对ADR的发生。

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