从“正虚毒聚”理论探讨HR-HPV感染的病机与治疗
周芷聿，师伟
(1.山东中医药大学，山东 济南 250014；
2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)
宫颈癌是女性发病率高居第二位的恶性肿瘤，我国宫颈癌的发生率和死亡率约占全世界的1/3[1]。现代医学证明，由于女性免疫力低下，感染的高危型人乳头瘤病毒(High risk human papillomavirus，HR-HPV)无法在1～2年内清除，致使HPV持续感染并侵袭女性下生殖道宫颈转化区的化生细胞以及鳞状上皮的基底层细胞，成为宫颈癌发病的主要原因[2-4]。目前，西医采用预防性接种HPV疫苗、抗HPV病毒药物、物理疗法及破坏性治疗治疗本病，但缺乏确切的疗效[5]。本病在中医学属于“带下病”“阴痒”的范畴，传统认为此病源于湿邪为患，病机总属于脾肾亏虚，湿浊内蕴。但在临床实际中，大多数患者并无明显的湿邪重浊的表现，仅采用温补脾肾阳气，散结除湿的治法收效甚微。全国名老中医药专家刘瑞芬教授致力于研究本病的病机演变及治疗，她指出，长期HR-HPV感染会造成癌变，而癌属于中医“毒邪”的范畴[6]，从“正虚毒聚”的理论出发可合理阐述本病的中医病因病机，并在此基础上提出了疗效显著的内服与外用相结合的中医综合治疗方法。本文试从刘教授“正虚毒聚”理论出发，深入探讨HR-HPV感染的病机演变与治疗，总结如下。
1.1 正虚则外毒侵袭
《素问·刺法论》：“正气存内，邪不可干”。正气可使机体具有祛邪、抗病、调节、修复和适应外界环境的能力[7]。刘教授认为本病的“正气”是否充足责之脾脏功能的强弱，脾的运化功能可以将机体的水谷精微转化为具有抵御外邪功能的“气”。恶性肿瘤具有浸润、侵袭、无限增殖等特点，HR-HPV持续感染会导致癌变，“湿邪”并不能解释持续HR-HPV感染进而癌变后的浸润、侵袭、无限增殖这一特性，但中医的“毒邪”符合这一特性。若脾脏功能减弱，机体缺少正气抗邪，毒邪则可乘虚而入，侵害女性下生殖道，损害黏膜及宫颈上皮结构。《金匮要略心典》：“毒，邪气蕴结不解之谓”[8]，外感湿热之邪蕴结不解,日久成毒。刘教授认为湿毒偏胜，湿邪重浊黏腻，易侵袭下焦，所以患者常伴有带下异常、外阴瘙痒、红肿的表现。宫颈癌是持续HR-HPV感染的转归，刘教授认为正气虚无力抗邪，外感湿热毒邪(即外毒)蕴结阴户、子门，日久持续消耗正气，使得正气愈虚，最终导致正虚邪盛，迁延难愈，发展为“癌”。
1.2 正虚则毒邪内生
内生之毒源于人体正气亏虚，体内的生理或病理产物不能及时排出,蕴积体内过多,转化成毒，毒邪留恋邪正相持。《傅青主女科·带下》：“妇人忧思伤脾，又加郁怒伤肝，于是肝经之郁火内炽，下克脾土，脾土不能运化，致湿热之气蕴于带脉之间。”[9]提示本病的病位由肝入脾。《傅青主女科·妊娠》：“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”[10]。脾为水谷之海，可运化精微归于肾。而脾的运化又依赖于肾阳以温煦。若脾运化失常，无力推动水液运行或疾病后期肾阳不足，致脾无力气化，导致湿邪内生；
肝经郁火或五志过极化火均可以与湿邪互结。薛生白《湿热病篇》：“热得湿而愈炽，湿得热而愈横”[11]，正气虚则无力鼓邪外出，湿热蕴毒结于阴部、子门、胞宫为主要病机。毒邪久羁可化火，壮火食气，日久进而耗气伤阴，表现出气阴两虚，虚实夹杂的慢性病程，最终可能出现正气无力抗邪，毒邪内陷的表现。
2.1 “祛邪兼扶正”是基本治疗原则
临床上本病患者以虚中夹实证为多见，正气虚衰，毒邪内蕴为常见病机。刘教授提出基本的治疗原则为祛邪兼扶正，治法为清热解毒结合健脾利湿，具体方法为内服与外治相结合。刘教授认为对于育龄期、个人体质较好的女性，以1个月为一个疗程，治疗2～3个疗程后HPV感染结果可转阴;而对于围绝经期、绝经后或个人体质较差的女性，治疗时间会相应加长。内服与外治的药物大多选用了较为寒凉的药物，故应注意经期停药。医生应在患者经治疗后转阴的一年内进行随访，并嘱患者每年定期复查。但对于宫颈HPV感染合并阴道镜病理结果为CINII级别病变及更严重的患者[12]，应选择西医的手术配合中医治疗，切不可延误病情。
2.2 扶助正气，缓治其本
刘教授自拟参芪解毒汤，本方采用易黄汤合五味消毒饮加减化裁，在用药上注意祛邪不伤正，扶正不恋邪，具体用药如下：黄柏12 g,炒白果仁9 g,红景天12 g,黄芪30 g,连翘15 g,黄芩12 g,大青叶18 g,白花蛇舌草18 g,金银花18 g,醋香附12 g,赤小豆30 g,醋鸡内金12 g,佛手12 g,炒川楝子12 g,麸炒白术12 g,盐车前子12 g(包煎),牡丹皮12 g,白芷12 g,柴胡12 g,茯苓12 g,薏苡仁30 g,山药30 g。易黄汤出自《傅青主女科》，是傅青主列于卷首的方剂[13]。刘教授选用其中的黄柏、车前子、白果仁清利湿热，三者虽为清利之品，但相比于黄连，苦寒之性更弱。出自《医宗金鉴》的五味消毒饮，可消散积热，解毒散邪。方中的金银花入肺胃,善清上焦、中焦的热邪；
野菊花入肝经,可清肝胆之火；
蒲公英则解下焦之湿热，刘教授选取三药配用以增强清热解毒之效。
综观全方，刘教授除了使用上述的清热利湿解毒之品，还加用大青叶、白花蛇舌草、金银花等药奏清解内外毒邪之效。《脾胃论》所言：“脾胃虚则火邪乘之而生大热”，刘教授善用黄芪、党参、红景天、白术等健脾和胃，温扶体内久病所伤之正气，使全方寒而不泄。另党参、黄芪补益正气，兼用香附、佛手等理气行滞药物使本方补而不滞。虽多用利水渗湿之品，然所选之品如薏苡仁，利水而不耗气伤阴，以求利而不破。
2.3 直达病所，急治其标
除内服中药汤剂外还应进行阴道给药，可直接作用于患处，改变阴道微环境、提高子宫颈局部免疫力进而达到清除HR-HPV和修复子宫颈上皮的作用。刘教授创立外洗3号方，嘱患者每晚熏蒸外洗3号方10 min后坐浴20 min，并交替配合使用保妇康栓(2枚，每晚1次)和干扰素(第一周使用干扰素，第二周使用保妇康栓，如此往复交替使用)。外洗3号方为蛇床子散合五味消毒饮加减化裁，方中蛇床子、苦参、川椒诸药合用，共奏燥湿杀虫止痒之效;又伍冰片、土茯苓、白鲜皮、连翘、半枝莲、白花蛇舌草等以清湿热解毒。若有外阴红肿伴瘙痒的患者加用荆芥、木贼草，疏风清热、消肿止痒。保妇康栓是一种中成药栓剂,其主要成分是莪术油和冰片,可清热除湿、行气化瘀。现代药理学研究显示,莪术油可抑制HPV基因片段的表达[14]。本品具有抗除病毒、细菌、真菌的作用,还可以提高机体免疫力、加快损伤黏膜的修复等[15]。大量学者研究表明[16-17]，干扰素和保妇康栓联合交替使用，不仅提高了HR-HPV的转阴率，而且降低了复发率。
2.4 HR-HPV感染的兼证治疗
由于正气亏虚，湿热邪毒聚于下焦，随着病机的演变，病变部位常累及肝、脾、肾三脏，所以本病除了常见的外阴和带下异常的表现之外，临床上患者也会出现月经异常等其他症状。对于HR-HPV感染的兼证，刘教授在内胆的自拟参芪解毒方的基础上进行加减化裁。
2.4.1 兼月经过多、月经先期
刘教授分析此类兼证的病机时指出，患者HR-HPV感染后，湿热毒邪蕴结日久，热迫血行，或邪毒伤及下焦，累及冲任，致使冲任不固，经血失于制约。对于此类患者，应固冲止血调经。刘教授重用茜草、益母草、三七粉凉血止血、活血调经，以求止血不留瘀。
2.4.2 兼月经过少、月经后期
刘教授分析指出，因长期HR-HPV感染，湿热邪毒蕴结，日久耗气伤阴，损伤精血，致冲任气血不足，故应补肾养血，活血行滞。酌加当归、丹参以养血活血，桑寄生、川断以补肾填精。
2.4.3 兼小腹胀痛
长期HR-HPV感染的患者，因情志不畅导致肝气不疏或因忧思过度而导致脾运化功能失调，常兼有小腹胀痛、胸闷脘胀、胁肋作痛、吞酸呕吐，刘教授指出其证型是肝郁脾虚证。故重用香附，王好古称之为“妇人之仙药”，李时珍称之为“气病之总司、女科之主帅”，配以柴胡、青皮、延胡索以疏肝解郁、理气止痛，佐以白豆蔻、砂仁、厚朴化湿开胃、消食化滞。
2.4.4 兼阴虚火旺等症
因长期的HR-HPV感染，邪毒内蕴，日久化火，壮火食气，耗气伤阴，肾水不能上济心火，致心肾不交，久之阴虚火旺，扰动心神，会出现舌红瘦、苔薄黄、烦躁易怒、烘热汗出等阴虚火旺的症状。刘教授随证加减，重用知母、黄柏，二者皆入肾经，滋阴降火，臣以柴胡、石决明清肝泻火，佐以熟地黄、山茱萸、制龟板滋阴潜阳、补养肝肾。
3.1 病案一
患者，女，40岁，2021年9月27日初诊，主诉：查体发现HPV56阳性2年余。患者于2019年7月7日查体发现HPV56(+)，TCT结果示：非典型性鳞状上皮增生;于2019年8月11日阴道镜病理检查，病理示慢性宫颈炎。既往月经量多，经期时间长(8-9日干净)，色鲜红，少块。舌暗淡，苔薄黄，舌下赤络迂曲增宽，脉沉涩。诊断：HPV感染兼月经过多，治法：清热解毒，凉血止血。具体用药：(1)内服：益母草12 g，三七粉3 g(冲服)，陈皮12 g，甘草6 g，炒川楝子12 g，麸炒白术12 g，盐车前子12 g(包煎)，牡丹皮12 g，白芷12 g，柴胡12 g，茯苓12 g，薏苡仁30 g，山药30 g，黄柏12 g，炒白果仁9 g，红景天12 g，黄芪30 g，连翘15 g，黄芩12 g，大青叶18 g，白花蛇舌草18 g，金银花18 g，醋香附12 g，赤小豆30 g，醋鸡内金12 g，佛手12 g，共14付。(2)外用：每日用外洗3号方清洗外阴，第一周清洗后阴道塞用干扰素，第二周清洗后塞用保妇康栓。二诊：患者偶有小腹坠胀，刘教授在上方的基础上加用车前草12 g，莲子12 g，共7付，经期加用调经益母胶囊，余治疗同前。三诊：患者小腹坠胀症状消失，服用本方无其余不适，且患者血糖无异常。刘教授按上方加入蜂蜜、黄酒制成膏方，嘱患者继服2个月，经期停药，每日两次，一次3 g，用水冲服。本患者于2021年12月4日复诊时,复查人乳头瘤病毒DNA检测，结果显示56型转阴性，TCT结果显示：未见上皮内病变细胞及恶性细胞NILM。
按语：刘教授选用参芪解毒汤为内服基础方，合用外洗3号方清洗外阴,干扰素合保妇康栓交替阴道塞用以治疗HPV感染，因患者月经量大，经期时间长，故在内服的基础方中加入益母草、三七粉凉血活血调经，配伍陈皮行气活血以治疗兼证。
3.2 病案二
患者，女，49岁，2021年12月22日初诊，主诉：查体发现HPV31型阳性感染复发2个月。患者于2009年10月9日查体发现HPV31(+)，TCT结果显示：非典型性鳞状细胞(ASCUS),阴道镜病理结果显示：(右侧阴道壁)低级别鳞状上皮内病变(LSIL、VAINI级)。患者已在2009年10月12日于当地医院行LEEP刀手术，于2021年10月11日复查时，发现HPV31型又一次感染，遂于我院就诊治疗。患者现月经周期紊乱，并伴有心烦、烘热汗出、潮热盗汗、失眠多梦等症状。舌红，苔薄黄，脉沉数。诊断：宫颈HPV感染兼围绝经期综合征。治疗：清热解毒兼滋阴降火，填精益髓。具体用药：(1)内服：桑寄生18 g，炒酸枣仁18 g，五味子9 g，远志12 g，楮实子12 g，陈皮12 g，夜交藤30 g，甘草6 g，炒川楝子12 g，麸炒白术12 g，盐车前子12 g(包煎)，牡丹皮12 g，白芷12 g，柴胡12 g，茯苓12 g，薏苡仁30 g，山药30 g，黄柏12 g，炒白果仁9 g，红景天12 g，黄芪30 g，连翘15 g，黄芩12 g，大青叶18 g，白花蛇舌草18 g，金银花18 g，醋香附12 g，赤小豆30 g，醋鸡内金12 g，佛手12 g，共14付。(2)外用:第一周每天塞用干扰素,第二周每天塞用保妇康栓。二诊：患者2022年1月4日复诊，现症见：诸症减轻，伴发阴痒。补充诊断：萎缩性阴道炎。治法：滋补肝肾兼清热燥湿止痒。在上方的基础上加入莲子12 g，香附12 g，生麦芽18 g，共14付。同时配合外洗的中药，具体用药：苦参30 g，黄柏15 g，蛇床子30 g，枯矾12 g，白鲜皮30 g，木槿皮15 g，土茯苓30 g，冰片2 g(后下)，白花蛇舌草18 g，花椒15 g，乌梅15 g，大青叶30 g，荆芥12 g，防风12 g，连翘15 g，香附12 g，半枝莲30 g，木贼草15 g，共7付，熏蒸加坐浴。三诊：服药4周后，现症见：患者偶有咽痒伴咳嗽，阴痒症状减轻但仍偶见，情绪较差。处以内服方加木贼草12 g，半枝莲18 g，共14付；
外洗方药不变，共7付。四诊：患者服药6周后，现症见：睡眠差，阴痒症状消失，偶有右侧胁肋胀痛。在三诊内服中药的基础上加酸枣仁30 g，制鳖甲12 g(先煎)，延胡索15 g，太子参30 g，共14付，余治疗暂未变。五诊：患者应用56付中药及外洗方后，睡眠明显改善，但偶有入睡困难，潮热、盗汗症状基本消失，复查宫颈人乳头瘤病毒检测，结果转为阴性，TCT显示：未见明显异常，嘱患者每年定期筛查。
按语：患者行手术治疗后再一次复感，说明患者免疫力较低，且患者兼有烦躁、潮热、盗汗等绝经前后诸症。故刘教授在治疗HPV感染的基础上，又兼治阴虚火旺的围绝经期综合征，运用酸枣仁、五味子、远志、夜交藤来宁心安神，交通心肾。复诊时患者有明显的阴部瘙痒，刘教授根据舌苔、脉象辨证为肝肾亏虚兼湿热下注证，在内服中药中重用莲子，同时配合外洗中药，使得药达病所，标本兼治。
HR-HPV感染发病隐匿，缠绵难愈，持续性的感染会导致病变进行性加重，很可能会造成宫颈癌的发生，启示医生在做妇科检查时应明察秋毫、见微知著，面对未进行过宫颈癌筛查的30～65岁[18]之间的患者，要仔细进行检查，以期早发现、早治疗。
全国名中医药专家刘瑞芬教授治疗HR-HPV感染时不局限于病变部位，讲究整体观念，四诊合参，辨证论治。刘教授从HR-HPV持续感染会导致宫颈癌的角度出发，抛弃传统的“下焦湿邪为患”的观念，通过联系中医“毒邪”的概念，创立了本病的“正虚毒聚”理论，并对HR-HPV感染的病机及兼证进行了分析，理论独到、合理且辨证灵活。刘教授在治疗过程中不拘泥于单纯的中药或西药治疗，通过应用中药内服合外用的综合疗法，扶正兼祛邪，多手段治疗HR-HPV感染，相较于单纯西医治疗花费少且效果显著，值得在临床中推广应用。
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