基于进食策略的帕金森病非药物治疗的研究现状
李 琴，万雪莉，宋彩萍，江 玲，马 蓉，宋 晶
帕金森病(PD)是第二大常见神经退行性疾病，影响2%～3%的65 岁以上人群[1]，年发病率为10～18/10 万人并呈上升趋势[2]，我国65 岁以上人群中患病率为1.7%[3]。症状为运动迟缓、静止性震颤、肌强直以及姿势步态异常等，典型的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元退化导致纹状体多巴胺含量降低[4]。其病因尚未完全阐明，缺乏有效的治疗手段，当前主要是针对运动与非运动症状进行改善症状的对症治疗，但效果不尽理想，不能阻止病情的进展。近来有研究发现肠道微生物群通过肠-脑轴可能参与了帕金森的发病机制，肠道菌群在PD 的发生发展过程中发挥关键作用[5]，在可改变的环境因素中，食物和营养是研究最多的领域之一，已经成为一个可以预防或减慢PD 进展的关键生活方式因素[6]，研究者越来越关注不同食物类型、进食时机对PD 发展的影响。笔者对帕金森的辅助治疗中饮食策略的应用进展展开综述。
肠道菌群的变化可能导致PD 病理改变[7]，病变早期受到广泛的影响，肠道微生物在病情发展及病理机制中具有关键作用。证据表明[8]肠道微生物通过刺激迷走神经、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能等机制参与中枢神经系统疾病的发病过程。细胞的主要能量来源于葡萄糖和脂肪酸，正常饭后葡萄糖用于供能，脂肪以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中，禁食期间，甘油三酯被分解成脂肪酸和甘油用于提供能量，肝脏将脂肪酸转化为酮体。酮体是信号分子，对细胞和器官功能有重要影响，刺激脑源性神经营养因子基因的表达[9]，对脑健康和神经退行性疾病有影响，生理条件下[10]，酮体的血液浓度非常低（小于0.3 mmol/L），当酮体浓度达到4 mmol/L 以上时就会成为中枢神经系统的能量来源。饮食能量限制可以保护多巴胺能神经元，改善PD 的神经毒性。
2.1 维生素 同型半胱氨酸（Hcy）是甲氨酸循环中的产生的含硫代谢物，表现出多种神经毒性作用。PD 的发生和发展与氧化应激有关，维生素B6、E 的抗氧化活性会降低血浆Hcy 水平从而降低PD 的风险。一项为期10 年队列研究和系统评价提示[11-12]维生素B6 摄入量与帕金森病呈负相关,B12 与PD 风险无关，也有研究者[13]未支持这一观点，认为B 族维生素的摄入与PD 的发生风险无关，但该研究纳入样本较少，因此其有效性需要进一步探讨。系统回顾表明[14]，饮食中摄入维生素E 可以降低PD 风险，且这种保护作用在大量摄入和中等量摄入之间没有差异，尽管维生素E 已取得一定的效果，但目前尚未形成系统规范的饮食管理方案。维生素A、C 和不同类型胡萝卜素与PD 之间无相关性[15]。随着研究的不断深入，越来越多研究者尝试对不同来源的维生素进行研究，如维生素D 与PD的相关性，只有其来源于乳制品时才与帕金森病相关[16]。需要注意的是，研究中维生素的剂量各不相同，可能会对结果造成一定的影响。可以看出，通过膳食适量补充维生素E 和B6 在改善PD 发生率方面有积极作用，其余维生素的摄入与PD 之间相关性仍缺乏一致证据。
2.2 乳制品 PD 的发生与氧自由基关系密切，尿酸是一种强氧化剂，可以清除氧化物和自由基。乳制品主要成分是酪蛋白，作用机制[17]是通过降低血清尿酸或尿酸浓度来增加PD 的风险。多项研究包括一项随访20 年以上的队列研究表明[18-19]，牛奶摄入量与帕金森病呈正相关，且存在性别差异[20]，男性人群牛奶摄入量每天增加200 g，患帕金森病的风险就增加17%[21]，其他类型的乳制品，如酸奶和奶酪则不相关[22]。乳制品与帕金森病之间的相关性出现男性高于女性，可能不仅仅是由于钙、维生素D 或脂肪摄入量不同造成的，可能有其他未被阐明的因素，还值得进一步研究，因此，不推荐限制摄入牛奶来预防PD。
2.3 酒精 既往的动物实验研究表明[23]适度饮酒具有神经保护特性，其机制可能为适量乙醇摄入对循环的有利作用，也可能与大脑胶质和神经元中的乙醇 “预处理”有关，中度“预处理”的大鼠脑培养物可以防止β-淀粉样蛋白和其他神经炎症蛋白导致的神经变性。然而，酒精摄入与PD 风险的研究结果不一致。与不饮酒者相比，每天饮酒少于5 g 的人患帕金森病的风险更高1.81 倍[24]，另外两项荟萃分析结果均显示饮酒与帕金森病显著负相关[25-26]，每天每增加一杯酒精饮料（不包括烈性酒），PD 的风险线性下降5%。但酗酒会使男性和女性患帕金森病的风险增加38%[27]，其中44 岁年龄以下的风险最高。以上有关饮酒对帕金森病的神经保护作用的研究缺乏流行病学数据支撑，远期健康结局的影响需要进一步探讨和验证。
2.4 咖啡因、茶类 咖啡因的神经保护功能已经得到证实，越来越多研究者将此做为抗帕金森疗法的靶点[28]，茶类因含有咖啡因和特殊的多酚，也被广泛用于与PD 相关性的研究。早期开展的研究仅在男性中显示出与PD 成负相关[29]，随后报道无性别差异,每天喝咖啡≥5 杯可以降低60%PD 的患病风险[30]，存在性别差异的原因可能是表明雌激素可能隐藏了咖啡因的有益作用。连续四周每天摄取800 mg 的绿茶提取物对健康人体是安全且耐受良好[31]。两项荟萃分析[32-33]证实咖啡因和茶类分别降低了PD 风险25%、15%，但没有得出明显的剂量-反应之间的关系。
2.5 其他食品（1）蓝莓或草莓中的类黄酮可降低33%PD 的发病风险[34],橄榄油具有高浓度多酚和单不饱和脂肪酸，其酚类成分的强氧化特性可以保持正常血脂水平和抵消组织中的氧化应激[35]；
（2）来自坚果、深海鱼油等，的n-3 多不饱和脂肪酸（n-3PUFA）属于人体必需氨基酸。n-3PUFA 在人体内分解代谢，其产物能够减少炎性物质白三烯的含量，达到抑制免疫反应过程；
（3）来自芬兰41 年研究显示[36]浆果类水果如：葡萄、石榴、猕猴桃、桑葚等与PD 呈正相关,蔬菜的摄入与PD 没有关系。可建议患者多食用水果蔬菜、深海鱼油以及坚果类食物。
3.1 生酮饮食 单一的饮食干预可能会忽视营养素之间的相互作用而影响身体的不同功能和结局。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、正常蛋白质的配方饮食[37]，原理是使机体葡萄糖水平明显减少而酮体和脂肪酸水平升高，诱发类似禁食的作用。最早应用于癫痫的治疗，2000年[38]首次应用于PD 治疗，Vanitallie 等[39]报道接受28 d“高生酮”饮食后，所有受试者的疲劳、步态和平衡功能均有改善；
另外一项研究[40]PD 患者维持生酮饮食8 w 后，两组的运动和非运动症状均明显改善，非运动症状生酮组优于对照组。然而，生酮饮食因其严格限制碳水化合物的摄入，临床实施有一定难度，多数患者无法坚持。经过探索和改进，衍生出中链甘油三脂型生酮饮食、改良阿特金斯心等多种形式的饮食方案[41-42]。值得注意的是由于PD 患者本身有营养不良的风险，生酮饮食会导致食欲进一步下降，从而加重营养不良。这引发了学者的质疑，且现有的研究缺乏在PD患者中长期使用生酮饮食的数据或有关其对疾病症状影响的数据，需要进一步研究来评估其普适性和安全性。
3.2 地中海饮食 地中海饮食通过调节相关途径、氧化应激达到降低PD 风险，成为另外一种常用于研究与PD有关的饮食模式[43]，其特点是持续摄入“优质脂肪”，提供营养均衡的混合物。坚持地中海饮食每增加两个百分点，PD 在内的神经退行性疾病的发病率降低13%[44]，此外，可增加认知能力[45]。值得注意的是，在地中海饮食的研究中强调摄入高膳食纤维，可能会改善PD 的便秘症状，从而掩盖PD 的早期特征；
此外，到目前为止所有关于纯素和素食模式的报道都是病例对照研究，缺乏队列研究来证实这种饮食模式对PD 风险的影响。
3.3 间歇性禁食 间歇性禁食是在一段时间内不摄入或少量摄入卡路里的饮食模式[46]。最早用于研究[47]对动物的衰老和寿命的影响，动物实验表明间歇性禁食通过多种机制可以延缓PD 的发生和进展[48]。3 种广泛的间歇禁食方案是隔日禁食、每日限时进食、空腹模拟饮食（禁食3 d，再进食4 d，持续3 w）[49-51]，但多是短期的干预研究。虽然有证据表明间歇性禁食对健康有益，但在PD 患者中广泛采用这些饮食模式仍然存在障碍，一方面，长期以来人们已经习惯一日三餐的饮食模式，骤然转换为间歇进食时可能会感到饥饿、易怒，并且出现注意力不集中；
另一方面，间歇性禁食对PD 的影响受性别、饮食和遗传因素的影响，缺乏对照数据。建议下一步研究可以尝试在一定的时间内（几个月）逐渐增加每天进食的时间窗或者开发模拟间歇性禁食效果的靶向药物疗法，最终达到每天禁食16～18 h 。
PD 的发生是多因素共同作用的结果，相对于单个食物干预而言，综合干预措施可能使PD 患者获益更多。各国研究者从不同的方面对PD 的非药物干预进行探讨，并取得一定成果，对改善PD 具有重要意义。但在实际实施过程中应考虑PD 患者体质、营养状态、措施的可及性和接受程度以及国内外老年人身体文化、饮食习惯差异，积极探索适合我国的饮食处方和优化的食物类型具有重要意义。
基于目前的证据，PD 患者在某些食物选择上还存在有相互矛盾的证据，但较为一致的是特定的饮食可以降低PD 风险，如咖啡因、茶、地中海饮食，间歇性饮食。日常饮食习惯的改变和可能引起的营养不良使得起临床应用受到极大的限制。值得注意的是，在众多研究中，未考虑营养物质在肠道中的相互作用和生物利用度而被单独研究，实际上确定营养物质之间是如何相互作用是十分艰巨和困难的，未来的研究中建议增加饮食模式和生活方式的评估，将饮食模式纳入常规诊疗计划，制订特定饮食处方来制订护理计划，这将可能成为开辟PD 综合治疗的新领域。
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