不同方式运动对2型糖尿病患者血管形态和功能的Meta分析
李宗祥 刘一平
摘 要：目的：系统评价不同方式运动对2型糖尿病患者血管形态和功能的影响。方法：计算机检索PubMed等数据库，搜集运动治疗2型糖尿病患者血管的随机对照试验（RCT），检索时限为2010年1月至2022年2月。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3和Stata16.0软件进行Meta分析。
结果：共纳入22个RCT，包括1 143例患者。Meta分析结果显示：运动在改善2型糖尿病患者血流介导的血管舒张、硝酸甘油介导的血管舒张、颈动脉内膜中层厚度、颈动脉至股动脉脉搏波传导速度均优于对照组。亚组分析结果显示：8～12周的高强度间歇训练可能对T2DM患者的FMD和cIMT改善效果更佳；
12周的抗阻训练可能对T2DM患者的NMD改善效果更佳；
有氧运动可能对T2DM患者的cfPWV改善效果更佳。结论：运动可改善2型糖尿病患者血管形态和功能，高强度间歇训练对血管厚度及功能改善效果较为明显，而有氧运动对血管僵硬度改善效果较为显著。受纳入研究数量及质量的限制，以上结论尚待更多高质量的研究予以验证。
关键词：运动；
2型糖尿病；
血管形态；
血管功能；
Meta分析
中图分类号：G804 文献标识码：A
文章编号：1008－2808（2023）03－0087－10
Abstract：Objective To systematically review the intervention effects of different modes of exercise on vascular morphology and function in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods PubMed and other databases were electronically searched to collect randomized controlled trials （RCTs） of exercise applied to vascular morphology and function in patients with type 2 diabetes from January， 2010 to February， 2022. Two reviewers independently screened literature， extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Meta-analysis was then performed using RevMan 5.3 and Stata 16.0 software. Results A total of 22 RCTs involving 1 143 patients were included. The results of meta-analysis showed that exercise could improve flow mediated vasodilation，nitroglycerine mediated vasodilation， carotid intima media thickness， carotid femoral pulse wave velocity. Subgroup analysis showed 8-12 weeks of high-intensity interval training may have a better effect on flow mediated vasodilation and carotid intima media thickness in T2DM patients， 12 weeks of resistance training may have a better effect on nitroglycerine mediated vasodilation， rerobic exercise may improve carotid femoral pulse wave velocity better in T2DM patients. Conclusions exercise can improve vascular morphology and function in patients with type 2 diabetes， high-intensity interval training has a better improvement effect on vascular thickness and function， while aerobic exercise has a better improvement effect on vascular stiffness. Due to the limitations of the quality and quantity of the included studies， the above conclusions need to be verified by more high-quality studies.
Key words：Exercise; Type 2 diabetes mellitus; Vascular morphology; Vascular function; Meta-analysis
糖尿病是以高血糖為特征的常见且多发的代谢性疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病总人数的90%以上［1］，T2DM患者在高糖、高脂、高胰岛素、慢性炎症和氧化应激等诱导下可伴发多种并发症，其中血管病变是主要的并发症，是一种危及全身大血管和微血管的复杂性病变，是导致患者致死致残的主要原因［2］。如何利用科学合理的手段对T2DM患者血管病变进行预防和干预，从而控制病情目前还处于探索阶段。研究显示，补充一些抗氧化剂和抗炎类药物是防治血管病变的常规治疗手段，随着对血管病理和非药物干预的深入研究，科学规律的运动结合药物干预可能对血管病变有着更好的治疗效果［3］。运动可以对人体产生直接的抗氧化应激和抗炎作用［4］，诱导机体产生多种肌因子（IL-6、鸢尾素和miRAN等） 裨益于心血管［5-6］，因此，运动结合药物干预对T2DM患者血管疾病的研究成了新的热点。
Maiorana等研究发现，8周的运动训练结合药物干预可以显著改善T2DM患者血管舒缩功能［7］，并且有研究显示相比于中等强度持续训练而言，高强度间歇训练（high intensity interval training，HIIT）可以更有效地增强内皮依赖性血管舒张功能［8］，然而一项随机对照试验的Meta分析研究显示较低强度和较低总量的运动对降低血管风险效果更佳［9］，olson等人研究显示抗阻训练也能显著降低心血管疾病风险［10］。
虽然已有不少随机对照试验和相关Meta分析研究了运动对T2DM患者血管病变的疗效，但是受限于研究数量、检测技术、结局指标、样本干预周期等原因，何种运动类型可以更好地改善血管病变尚无定论。随着一些高质量随机对照试验的近期发表，有必要再次使用Meta分析，总结不同运动方式对T2DM患者血管病变的改善效果，旨在为T2DM患者健康管理和运动处方的制定提供循证医学证据。
1 研究对象与方法
1.1 研究对象
研究对象为2型糖尿病患者，不限国籍、种族、性别、年龄等。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.2.2 干预措施 对照组进行常规治疗，试验组在对照组基础上仅加上运动干预，运动干预至少4周，每周至少60 min。
1.2.3 结局指标 血流介导的血管舒张（flow mediated vasodilation，FMD）、硝酸甘油介导的血管舒张（nitroglycerine mediated vasodilation，NMD）、颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness，cIMT）、颈动脉至股动脉脉搏波传导速度（carotid femoral pulse wave velocity，cfPWV）。
1.2.4 排除标准 ①无法获取全文、无结局指标或数据无法换算。②重复发表类研究。③研究对象患有非常严重的糖尿病并发症。④文献质量低下。
1.3 文献检索
计算机系统检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science and Cochrane Library数据库，搜集运动干预2型糖尿病患者血管的RCT，检索时限从2010年1月至2022年3月。检索采用自由词与主题词相结合的形式进行，并根据不同的数据库进行微调。同时查询与主题相关综述和纳入研究的参考文献以补充相關资料。中文检索词包括：运动、训练、2型糖尿病、糖尿病、血管、血管功能、血管舒张、颈动脉内膜中层厚度、颈动脉脉搏波传导速度、血流介导的血管舒张、硝酸甘油介导的血管舒张等；
英文检索词包括：exercise、training、physical activity、diabetes mellitus，type 2、vascular function、vasodilation、vascular reactivity、flow mediated dilation、nitroglycerine-mediated dilation、carotid intima media thickness、carotid pulse wave velocity等。
由2名研究人员独立系统筛选文献、提取资料并进行交叉核对。如筛选及提取过程中遇有分歧，则通过与第三方协商讨论解决。文献筛选时首先阅读文献标题，排除明显不相关的文献后，进一步阅读文献的摘要和全文确定是否纳入。如果有需要，可以通过邮件、电话等方式联系第一作者或通讯作者以获取未确定但对本研究很重要的信息资料。资料提取内容：（1）纳入研究的基本信息：第一作者、发表年份、患病年限等；
（2）研究对象的基线特征及干预措施；
（3）偏倚风险评价的关键信息；
（4）文献的结局指标及结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评估
由2名评价人员独立系统地评价纳入研究的偏倚风险并进行交叉核对。采用Cochrane（5.1.0）推荐的RCT偏倚风险评估工具进行评价。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3和Stata16.0软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应量，并提供95%的可信区间（confidence interval，CI）。对于无法获得均数和标准差的数据进行转换［11］。纳入研究间结果异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为P=0.1），同时结合I2判断异质性大小。若研究间结果无统计学异质性（P＞0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析；
若研究间结果存在统计学异质性（P＜0.1），则采用亚组分析、敏感性分析等探讨研究间异质性来源，排除明显异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析，或只进行描述性分析。Meta 分析的水准设为 P=0.05。在Stata16.0中采用 Eggers 线性回归分析法对纳入研究大于10个的结局指标进行发表偏倚检验。
2 研究结果
2.1 文献筛选流程及结果
检索各数据库共获得相关文献3 042篇，其中PubMed（n=335）、Web of Science（n=502）、Cochrane Library（n=353）、Embase（n=280）、EBSCOhost（n=33）、CNKI（n=711）、WanFang Data（n=713）和VIP（n=115），把检索到的文献导入endnote去重后获得2 449篇文献，通过阅读标题和摘要去除与本文研究毫无关系的文献后剩余50篇文献，根据筛选标准进一步阅读全文后最终纳入17篇文献进行Meta分析。
2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评估
本Meta分析纳入17篇文献，其中3臂研究5篇，2臂研究12篇，总计22个RCT；
包括有氧运动10个，强度主要为60%的心率储备、抗阻训练2个、高强度间歇训练5个，强度主要为80%～90%的最大心率百分比、有氧联合抗阻运动5个，强度主要为60%～85%的最大心率百分比和50%的最大用力次数；
每次干预时长大约为30～70min，运动干预频率主要为每周3～5次，干预总时长主要为12周或52周。此外，本Meta分析总计1 143名T2DM患者，其中对照组589名糖尿病患者，运动干预组554名糖尿病患者（见表1）。使用Cochrane偏倚风险评估量表对上述17篇文献进行文献质量评估，结果显示本Meta分析纳入的文献中在随机方法的产生上有9篇明确表明使用了随机方法，在分配隐藏和双盲方面大部分文献为不清楚，11篇文献描述了患者失访和退出原因，故本Meta分析纳入文献总体质量中等偏上，存在隐瞒阴性结果的可能性较小。
2.3 FMD、NMD、cIMT和cfPWV的Meta分析
FMD指标共纳入14个RCT， 随机效应模型Meta分析显示：运动改善T2DM患者FMD效果显著优于对照组［MD=1.35，95%CI（0.88，1.82），P＜0.01］。NMD指标共纳入6个RCT， 固定效应模型Meta分析显示：干预后两组T2DM患者NMD的差异无统计学差异［MD=0.75，95%CI（-0.42，1.92），P=0.21］。cIMT指标共纳入7个RCT， 随机效应模型Meta分析显示：运动改善T2DM患者cIMT效果显著优于对照组［MD=-0.06，95%CI（-0.11，-0.01），P=0.03］。cfPWV指标共纳入6个RCT，随机效应模型Meta分析显示：干预后两组T2DM患者cfPWV的差异无统计学差异［MD=-0.19，95%CI（-0.89，0.51），P=0.59］（见表3）。
2.4 亚组分析
根据研究对象的运动方式和运动干预总时长进行亚组分析，结果显示：
8～12周［MD=1.66，95%CI（1.36，1.96），P＜0.01］的HIIT［MD=2.40，95%CI（0.92，3.88），P＜0.01］可能对T2DM患者的FMD改善效果更佳；
12周［MD=1.75，95%CI（0.04，3.47），P＝0.05］的抗阻训练［MD=3.90，95%CI（-0.49，8.29），P＝0.08］可能对T2DM患者的NMD改善效果更佳；
8～12周［MD=-0.21，95%CI（-0.29，-0.12），P＜0.01］的HIIT［MD=-0.09，95%CI（-0.19，0.02），P＝0.13］可能对T2DM患者的cIMT改善效果更佳；
有氧运动［MD=-0.78，95%CI（-1.41，-0.14），P＝0.02］可能对T2DM患者的cfPWV改善效果更佳（见表3）。
2.5 发表偏倚检测
对FMD这一结局指标进行Eggers线性回归进行发表偏倚检验，结果显示：FMD结局指标存在发表偏倚的可能性较小（P＝0.094）。
3 讨 论
T2DM患者血管結构及功能异常所引起的血管病变是多器官功能障碍及增加糖尿病并发症发病率和死亡率的最重要原因［29-31］。许多因素导致糖尿病血管病变的出现，包括胰岛素抵抗、胰岛素分泌紊乱、高胰岛素血症、氧化应激和炎症等，这些因素将会引起血管内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞表型转换，最终导致以动脉粥样硬化为基本病理特征的血管病变［32-33］。大量研究表明，科学规律的运动可以有效地预防和控制糖尿病血管病变［34-35］。有氧运动是一种主要以有氧代谢为主的全身性身体活动，可通过增加胰岛素受体的数量和活性降低胰岛素抵抗，改善血糖和血脂水平；
抗阻运动是在运动中对目标肌群施加一定的阻力，其主要是通过对肌纤维的破坏与重塑，增加肌肉的体积与力量以提高基础代谢率，并增加外周组织的胰岛素敏感性进而改善糖脂代谢；
而HIIT是指在短时间内高强度训练与短时间间歇结合在一起的重复多组的训练方式，HIIT能够提高肌肉氧化能力，增强胰岛素抵抗，改善心血管功能，而且HIIT所需要花费的时间较少，在量—效关系上有高度的经济性，故患者对其依从性较高［36-37］。故不同运动方式对T2DM患者干预效果存在差异。
血管内皮位于血管内表面薄薄的细胞层，是血液和血管组织之间的屏障，控制着大分子物质进入血管组织的通道；
此外，内皮细胞也是一种内分泌器官，可以通过释放一些物质（如NO、缓激肽、前列腺素等）调节血管舒缩，血小板粘附和聚集，白细胞活化、粘附和迁移等，故内皮细胞在血管生理功能、免疫反应、炎症反应和血管生成等方面的调节中发挥着重要作用［38］。评价血管内皮的指标有很多，如血管性血友病因子（von Willebrand factor ，vWF）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和内皮素（endothelin，ET）等，然而，FMD因其无创性和可行性在临床上作为检验血管内皮功能应用最为广泛［39］。本研究结果显示运动可以显著增加T2DM患者的FMD，这具有重要的临床意义，因为FMD每提升1%，心血管事件发生率就下降13%［40］。从不同方式运动干预效果来看，HIIT干预效果最佳，HIIT对血管内皮功能的改善作用可能与其在增强心肺功能、控制血压和改善血糖方面优于其他运动方式［41］，并且 Ferentinos等［42］研究显示长时间HIIT能更加显著地改善代谢综合征患人群内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPC）动员。此外，有氧联合抗阻运动也能显著增加FMD，并且干预效果大于单纯有氧运动与抗阻训练，这与Qiu等［43］的Meta分析结果类似。本研究结果显示，单纯抗阻训练不能显著增加FMD，cohen等［44］对T2DM患者进行14个月的抗阻训练后FMD显著增加，而本研究纳入的RCT中，抗阻训练干预周期均为12周，故可能与抗阻训练干预时长相关。
血管平滑肌细胞是血管壁的主要构成成分，与胶原纤维和弹性纤维交替构成血管中膜，是血管舒缩的主要执行者。在一些病理条件下，如T2DM中，血管平滑肌发生增殖和迁移，致使血管发生重塑，损害血管正常的舒缩功能。NMD是临床中评价血管平滑肌舒缩功能的金指标［39］。本研究结果显示运动不能显著增加T2DM患者的NMD，这与Montero等［45］的Meta分析结果相似。此外，本研究亚组分析结果显示不同方式运动均不能增加NMD，但是从改善效果而言，抗阻训练效果优于单纯有氧及有氧联合抗阻运动，其原因可能是抗阻训练可以在一定程度上抑制血管交感神经，从而增加血管舒张［46］。然而，本研究只有一项小样本抗阻训练对NMD影响的RCT，并且研究对象全部为女性，可能在一定程度上会影响本研究结果的证据链推荐强度。
颈动脉是动脉粥样硬化发生的敏感区域，故cIMT可用于判断T2DM患者发生血管病变敏感的形态学指标［47］。本研究结果显示运动可以显著降低T2DM患者的cIMT，追溯原文献发现纳入患者中有颈动脉斑块的患者其运动改善cIMT效果较差，故提示血管硬化的局部严重程度可能会影响运动效果［18］。从不同方式运动干预效果而言，HIIT干预效果优于单纯有氧和有氧联合抗阻，其原因可能是更高强度的运动可能会导致血管内皮承受更大的剪切应力，从而增加NO的释放，抑制血管平滑肌的增殖，进而更大程度地改善cIMT［48］，然而HIIT干预cIMT指标异质性较高，且干预效果并无统计学差异，故未来还需更多高质量和大样本的RCT去观察HIIT对T2DM患者cIMT的改善效果。
cfPWV是血管僵硬度的測试指标，在血管预后的检验中非常重要［49］。本研究结果显示运动不能显著降低T2DM患者的cfPWV，但是不同方式运动干预亚组分析结果显示，相比于HIIT和有氧联合抗阻训练而言，有氧运动可以显著降低cfPWV，这与Ashor等［50］的研究结果类似，说明有氧运动对T2DM患者和其他慢性疾病患者cfPWV改善较为敏感。研究表明PWV每增加1m/s，心血管事件风险增加12%～14%，心血管疾病死亡率风险增加13%～15%［51］，本研究结果表明有氧运动可使cfPWV下降0.78m/s，表明有氧运动可以减少心血管事件发生风险9.36%～10.92%，减少心血管死亡率10.14%～11.70%。然而，有氧联合抗阻训练却显著增加了cfPWV，这表明联合训练中的抗阻训练部分可能在一定程度上限制了血管僵硬度的改善，与此类似的是，Cooper等［52］对健康女性进行11周的高强度力量训练后cfPWV显著增加0.42±0.08 m/s（P＜0.05），Collier等［53］对原发性高血压患者进行了4周的中等强度阻力训练后cfPWV从干预前11.0±0.9 m/s增加到12.7±0.9m/s（P＝0.003），这可能与抗阻训练期间血压不成比例上升有关［54］。考虑到抗阻训练对糖尿病群体具有独特的降糖降脂作用，以及对身体成分和骨骼肌健康具有优越的效果，在对T2DM患者制定运动处方时应合理并科学的运用抗阻训练。
本研究的局限性：①纳入研究的大部分文献未明确报告分配隐藏和盲法的选择，故可能在实施、测量等方面存在一定的偏倚。②运动强度是制定运动处方的核心因素，而本研究中未能对运动强度进行亚组分析以评价不同运动强度对T2DM患者血管形态和功能的影响。③部分运动方式，如HIIT和抗阻训练纳入文献数量较少，可能在一定程度上影响结论的稳定性。
4 结 论
运动可显著地改善T2DM患者的血管厚度、僵硬度和舒缩功能，其中8～12周的高强度间歇训练可能对T2DM患者的FMD和cIMT改善效果更佳；
12周的抗阻训练可能对T2DM患者的NMD改善效果更佳；
有氧运动可能对T2DM患者的cfPWV改善效果更佳。故如果T2DM患者血管内皮受损或颈动脉增厚，建议采用高强度间歇训练，如果T2DM患者血管平滑肌功能障碍，建议采用抗阻训练，如果T2DM患者血管僵硬度增加，建议采用有氧训练。此外，对T2DM患者进行运动处方的制定时应首先检测患者的心肺适能，在患者可接受的运动强度内进行运动训练。
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