子宫内膜息肉对子宫内膜容受性的影响及治疗进展

蒋华波,何晓英

作者单位:200092 上海,同济大学医学院附属上海市第一妇婴保健院

人类子宫内膜在月经周期中经历的组织学和结构变化,是妊娠的解剖学前提条件,为受孕后胚胎着床和非受孕后内膜周期性剥脱和再生做准备,其拥有正常着床的能力被称为容受性,容受性处于最佳状态将引导正常的着床过程,因胚胎着床位置的不确定性以及内膜受激素水平的周期性影响,其仅拥有狭窄的种植窗,在其他大多数时间均不利于胚胎着床[1]。大多数女性在雌二醇(E2)和孕激素(P)的作用下于黄体期中期获得正常的种植窗口。下游分子反应现已得到充分阐述[2],包括这些性激素受体表达的变化,其中,雌激素受体-α表达的下调似乎是维持容受性依赖的一个重要因素[3]。子宫内膜容受性的影响因素及机制尚未阐明,目前研究发现的因素包括内分泌、炎症、子宫内膜菲薄、肌瘤、息肉、子宫纵隔和免疫紊乱等。子宫内膜息肉(endometrial polyps,EPs)是常见的妇科疾病之一,大多数是良性的,其鉴别诊断主要包括其他宫内病变,如子宫内膜增生、子宫肌瘤、肉瘤和癌等[4]。EPs患病率为7.8%～34.9%[5],不孕症患者EPs患病率约为32%[6],其发生率随年龄的增长而增加。大多数EPs临床表现不明显,有些可能会引起异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)、绝经后出血,在某些情况下还会引起痛经和不孕症[7]。EPs的发病分子机制包括单克隆子宫内膜增生、子宫内膜芳香酶的过度表达和基因突变。

胚胎顺利着床依赖于蜕膜化的子宫内膜和胚胎之间一系列复杂的相互作用。诸如EPs引起的子宫结构异常可通过影响胚胎输送并阻碍着床而影响妊娠。另一方面,一些EPs引起的结构异常可能对正常受孕没有明显影响,但是潜在的问题需要进一步探讨,例如:EPs与子宫内膜容受性是否存在一定关联?当不孕症女性发现存在EPs时,应该何时干预或不干预?若进行干预是选择药物治疗,还是手术治疗?EPs诊断能力的提高是否会使不孕症女性面临过度治疗?其他干预措施是否会增加不孕症女性相关并发症的出现?本综述旨在阐述EPs与子宫内膜容受性的关系,并探讨在制定治疗方案时应考虑的循证医学证据。

着床过程需要胚胎和子宫内膜协调同步,种植窗最佳时期在排卵后第6～10天[8],该阶段子宫内膜具有容受性,而胚泡具有侵入性,两者协同促进着床的发生。着床主要包括“黏、开、侵、闭”四个步骤:黏-胚泡黏附在子宫内膜上;开-滋养层外延生长并使内膜形成缺口;侵-胚泡侵入子宫内膜;闭-内膜上皮增生封闭缺口。其中“黏” “闭”环节主要由子宫内膜主导,而子宫内膜功能又是由排卵前两周左右暴露的E2所决定的,随后黄体中P产生并释放引导子宫内膜蜕膜化。尽管已知卵巢在整个月经周期中产生许多类固醇,但只有E2和P被证明是诱导子宫内膜容受性所必需的。组织病理学层面,在子宫内膜蜕膜化过程中,观察到的一些分子异常表达对子宫内膜容受性产生重要影响。这其中包括同源盒基因(homeobox genes,HOX),HOX基因几乎在所有动物的基因组中存在,39个HOX基因家族编码的蛋白质充当转录因子,这些蛋白质不仅在胚胎发育过程中发挥作用,其中,HOXA10和HOXA11已作为研究子宫内膜息肉对子宫内膜容受性影响的标志。HOXA10/HOXA11(人/小鼠)是一种含有同源盒的转录因子,在宫内胚胎发育过程中发挥关键作用,而且对子宫内膜的生长,尤其是对子宫内膜容受性至关重要[9-11]。HOXA10和HOXA11两者都在子宫内膜增生期表达,并在P的影响下于分泌中期达到峰值[12]。此外,在反复着床失败的女性中,两者在子宫内膜分泌期均低表达[13-14],研究发现母体HOXA10和HOXA11正常表达对于胚胎着床至关重要。通过HOXA10的靶向敲除能够成功构建不孕小鼠模型,这可能是胚胎在子宫发育过程中由于缺乏HOXA10的支持作用以及子宫内膜生长过程中缺乏HOXA10的直接影响[15]。此外,HOXA10表达降低会抑制胚胎着床,这表明HOXA10表达水平的改变可有效调控子宫内膜容受性[14]。同样,HOXA11的靶向突变会导致不孕以及子宫内膜腺体发育不良[16-17],其机制主要通过调控下游基因,如整合素β3、空通气孔同源框2(empty spiracles homeobox 2,EMX2)、锌指转录因子(Kruppel-like factor 9,KLF9)以及胰岛素样生长因子结合蛋白-1(insulin-like growth factor-binding protein-1,IGFBP-1)来影响子宫内膜容受性[12,18-21]。其他因素对增强子宫内膜容受性同样至关重要,在子宫内膜蜕膜化过程中,在子宫内膜表面还观察到了胞饮突和细胞黏附分子(整合素和骨桥蛋白)的高表达、前列腺素和血管内皮生长因子的表达明显增加以及免疫细胞(主要包括巨噬细胞和自然杀伤细胞)外渗。

另一个影响着床的重要因素是子宫蠕动。子宫蠕动障碍可能是许多疾病的发病机制,如子宫内膜异位症、子宫腺肌病以及EPs,并可能影响精子与卵子结合以及胚胎的运输和着床[22]。此外,EPs由子宫内膜局部过度增生所致,子宫内膜长期感染、异物等均可诱发此类疾病,因此,EPs的形成本身就表明内膜存在炎症和机械损伤。子宫内膜是子宫内壁的一层黏膜组织,其对雌孕激素有明显周期性反应,为胚胎着床提供充足营养。若子宫内膜存在炎症和机械损伤、局部激素环境紊乱、基底层内膜局限性过度生长、细胞增殖凋亡失衡等异常情况,临床表现为内膜过薄、内膜炎性改变,将影响受精卵正常着床。

EPs诊断的金标准是宫腔镜下活检。宫腔镜的主要优点是可视化并同时做相应治疗,宫腔镜能直观评估肿块的大小、位置、数量和质地,并予以初步诊断,其敏感性为58%～99%,特异性为87%～100%,阳性预测值为21%～100%。由于手术并发症及其他因素的影响,EPs诊断方式首选经阴道超声(transvaginal sonography,TVS),其诊断息肉的敏感性为19%～96%,特异性为53%～100%。多普勒超声通过显示息肉血液学情况将灵敏度提高到90%以上。此外子宫输卵管造影对子宫内膜息肉诊断也具有高灵敏度(98%),但特异性较低(35%),同时检查过程中患者存在不适感,因此不推荐。

临床工作中考虑到检查的便捷性、所需技术要求及创伤性,首选超声对子宫内膜容受性进行评估,超声能测量子宫内膜厚度[23]、子宫内膜类型[24]以及子宫内膜的血流学相关指标[25],均具有一定的临床参考价值。此外通过子宫内膜活检后检查胞饮突以及相关分子标志物均能有效评估子宫内膜容受性[26-32]。随着临床转化深入开展,目前通过内膜活检后行基因检测也日渐成熟,内膜活检对于临床医生操作的技术要求不高,不过度依赖临床医生的经验判断,且仅需少量组织便能获取精准的基因信息,虽然该技术属于侵入性检查,但综合考虑患者临床获益,活检后基因检测有望为评估子宫内膜容受性提供重要的参考价值。

随着医学从解剖学时代迈入分子学时代,使用转录组对人类子宫内膜容受性进行分析已成为可能,Díaz-Gimeno P等[33]利用人工智能平台和算法报告了238个基因对于人类子宫内膜容受性的转录组特征,该平台和算法能够识别患者的种植窗,从而创建子宫内膜容受性阵列(endometrial receptivity array,ERA),ERA是一种新的组织学检测方式,通过内膜活检对子宫内膜容受性相关分子序列进行分析。另一种评估子宫内膜容受性的方法是Receptiva Dx测试,研究发现子宫内膜异位症女性子宫内膜中BCL6过度表达[34],受到该观点的启发,Receptiva Dx测试通过研究BCL6水平评估子宫内膜容受性。一项临床研究表明,BCL6高表达预示着体外受精(in vitro fertilization,IVF)的不良结局[34],另一项研究表明,使用促性腺激素抑制剂可以有效改善上述不良结局[31]。

总之,子宫内膜容受性的评估是多维的,需要开展大量前瞻性、多中心的研究,结合超声、基因组学等相关指标构建评价体系。

EPs是局部内皮肿瘤,包括子宫内膜腺体、间质、血管和纤维组织,其形态各不相同,尺寸不一,无蒂或有蒂,单发或多发。高达27%的患者通过随访观察,1年后息肉可能会自行消退[5]。EPs在不孕症患者中很常见,其患病率高达32%[35]。然而,正常女性与不孕女性EPs的发病率相似,息肉如何影响子宫内膜容受性导致不孕和流产的机制尚不清楚,可能与通过机械性干扰阻碍精子与卵子结合、影响胚胎着床、子宫内炎性改变、胎盘蛋白产生等因素有关。

研究息肉切除术对不孕女性的影响是评估EPs与不孕症之间关系的一种方法。Varasteh NN等[36]研究发现,不孕女性EPs切除术后的妊娠率为78.3%,而正常女性妊娠率为42.1%;Spiewankiewicz B等[37]报道称不孕女性EPs切除术后12个月的妊娠率为76%;Shokeir TA等[38]发现EPs切除术后的妊娠率为50%。这些观察性研究表明,无明显其他致病因素的EPs不孕女性,手术切除术将有益于受孕。此外,研究发现EPs的位置可能会影响妊娠率。Yanaihara A等[39]对230例患有EPs的不孕症患者进行回顾性研究发现,EPs常见于子宫后壁,位于输卵管交界处的息肉手术后6个月内的妊娠率为57.4%,多发性息肉为40.3%,后壁息肉为28.5%,侧壁息肉为18.8%,子宫前壁息肉为14.8%,结果显示切除位于输卵管连接处的息肉显著提高了妊娠率,这些结果表明大量息肉可能会干扰精子运输、胚胎着床或早孕胚胎发育等过程。因此建议EPs应按大小和位置进行分类和相应管理。相反,在另一项回顾性研究中,83例有月经紊乱史的EPs不孕女性,无论息肉的大小或数量如何,宫腔镜下息肉切除术都能提高生育率。并且小息肉(≤1 cm)与大息肉或多发性息肉手术切除后对妊娠率或流产率差异无统计学意义[40]。息肉大小与生育结果之间缺乏明显关联,但因其存在机械效应,因此推测较大息肉可能对妊娠产生更大的影响。

EPs对生育产生机械干扰外,还对子宫内膜相关分子的表达调控也有影响。有证据表明EPs的存在使Glycodelin、芳香酶、炎症标志物水平升高,以及降低HOXA10和HOXA11信使RNA表达。Glycodelin是一种糖蛋白,已被研究证明其可以抑制精子与卵子结合并降低NK细胞活性。在人类子宫内膜周期中,排卵前6天和排卵后5天(围排卵期)的Glycodelin水平非常低,低Glycodelin水平可能促进受精。排卵后6天其水平显著增加,而EPs患者在宫腔内产生的胎盘蛋白增加,因此卵泡期和围排卵期子宫腔内的Glycodelin水平升高可能会影响子宫内膜容受性进而抑制受精和胚胎着床。同时,EPs的存在可能会改变HOXA10和HOXA11基因表达,如上所述,两者为子宫内膜容受性的分子标志物,其表达降低将损害子宫内膜容受性[41-42]。因此,EPs切除术前后以上相关分子的表达差异将有待进一步研究。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是体内高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,主要参与血管形成过程,VEGF主要存在于子宫内膜腺上皮细胞质,在女性的整个月经周期均有表达,其与子宫内膜修复存在一定相关性,并且在胚胎着床和生长发育中起着重要作用。VEGF与受体结合后促进内皮细胞增殖分裂,同时诱导血管内皮细胞产生纤溶酶原激活物,降解基底膜和细胞外基质(extracellular matrix,ECM),从而使血管的通透性增高。研究表明,容受窗口期VEGF的表达和高孕激素水平相关,它的异常表达可能影响子宫内膜容受性,从而导致胚胎种植失败,也可能是导致不孕的原因之一[43-45]。一项前瞻性研究评估不明原因不孕女性在容受窗口期的子宫内膜容受性,研究发现不明原因不孕的妇女VEGF显著降低,可能是子宫内膜容受性下降的原因[46]。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类锌离子和钙离子依赖型的蛋白水解酶。MMP-9属于MMPs家族中的明胶酶类,主要降解ECM中的Ⅳ型胶原、水解V型胶原和纤维。MMP-9高表达使得子宫内膜ECM的降解增加,疏松细胞间连接,有利于绒毛滋养层细胞穿透母体子宫内膜,从而有利于胚胎着床。MMP-9在子宫内膜的表达同样呈现周期性,在“容受窗口期”表达最强。MMP-9表达下调或相关酶活性受到抑制,会导致ECM无法充分降解,堆积后导致许多纤维化表现的疾病出现。有研究表明,与正常子宫内膜相比,EPs中MMP-9水平是升高的,MMP-9水平升高会抑制胚胎着床,进而导致不孕[47]。

转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta l,TGF-β1)是重要的正向调节子宫内膜上皮细胞分化、血管壁稳定性和血管网生成的细胞因子,它由成纤维细胞和巨噬细胞分泌,TGF-β1的增加可以导致ECM的沉积和组织纤维化,其在细胞生长、分化、迁移、凋亡和ECM的产生中具有重要调节作用。研究发现,EPs的发生发展可能与TGF-β1的异常表达相关[48]。Rajaei S等[49]研究发现TGF-β1以及炎症因子IL-6、IL-8在子宫内膜的表达可能与胚胎植入失败有关。Guo F等[50]研究发现由PECAM1介导的TGF-β1在复发性流产女性(recurrent spontaneous abortion,RSA)子宫内膜中表达显著降低,表明TGF-β1可能在调节子宫内膜容受性中起关键作用。虽然研究者已经证明TGF-β1在反复种植失败女性中下调,但这些因素影响子宫内膜容受性的分子机制仍不清楚,结合目前研究推测,TGF-β1可通过TGF-β1/Smad3信号通路影响子宫内膜纤维化形成,在正常情况下,TGF-β1可以促进损伤内膜的修复、平衡ECM;而病理状态下,它会刺激黏附相关基因,包括PECAM1、细胞间黏附分子2(ICAM2)、整合素β2和胶原蛋白表达的增多,抑制ECM的降解,从而导致纤维化和瘢痕组织形成,降低子宫内膜容受性。

良好的子宫内膜容受性是胚胎着床和发育的必要条件,更深入探究包括EPs在内的相关因素对子宫内膜容受性的影响是亟待解决的问题,可以确定的是EPs能够通过多种途径影响子宫内膜容受性。目前EPs降低子宫内膜容受性的发生机制仍在探索中,期待能为临床EPs引起的不孕患者提供新的诊断和治疗方法。

目前,对于是否应在备孕前切除EPs存在较大分歧[51-52],对于计划接受人工授精(intra-uterine insemination,IUI)或体外受精(in-vitro fertilization,IVF)的不孕女性,是否应该切除EPs?EPs切除的大小是否有标准?Check JH等[53]根据IVF失败次数及年龄因素回顾性队列分析两组病例(息肉组和无息肉组),息肉组进一步分为手术切除组和未手术组,研究发现三组病例在妊娠率和流产率方面差异均无统计学意义。Tiras B等[54]对卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)前发现EPs的病例进行回顾性分析,第1组由47例在ICSI前被诊断出患有EPs的患者组成,第2组为第1组匹配的对照患者,第3组包括128例在ICSI期间被诊断患有EPs的患者,第4组为第3组匹配的对照组。将第1、3组分别与对照组对比,其临床妊娠率与活产率差异无统计学意义。Elias RT等[55]比较分析了60例在IVF之前诊断为EPs的卵巢过度刺激(controlled ovarian hyperstimulation,COH)患者与2 933例没有息肉的患者,两组的总体阳性妊娠、临床妊娠、自然流产和活产率相似。然而,息肉组的生化妊娠率明显高于非息肉组(18.3%和9.6%),该研究认为促排期间诊断的EPs与生化妊娠率增加有关,但不会对IVF结局产生不利影响。

Ghaffari F等[56]对促排期间宫腔镜息肉切除术对IVF/ICSI周期结果的影响进行评估,该研究招募了160例在促排卵期间诊断出EPs且息肉<20 mm的患者,其中58例接受宫腔镜息肉切除术,息肉切除术和胚胎移植(embryo transfer,ET)间隔3～17 d。选择未行宫腔镜息肉切除术且息肉大小相匹配的女性作为对照组。组间比较IVF/ICSI周期的结果显示,组间着床率差异无统计学意义(P=0.3),组间的临床妊娠率和活产率相似(分别为34.9%与32.5%; 30.2%与27.9%,P=0.9和P=0.8)。宫腔镜息肉切除术至ET间隔<5 d的患者未观察到妊娠,在一项前瞻性研究中,1 000名女性在IVF前接受宫腔镜评估,发现EPs的患病率为32%[6],但根据上述研究,EPs<20 mm似乎对IVF结果没有影响,虽然EPs对生育能力的真正影响尚不确定,但上述大多数研究都支持对计划接受IVF的诊断出EPs的女性进行期待治疗。

目前,尚缺乏关于不孕女性EPs手术切除大小标准的研究。但是,有研究发现小的EPs(<10 mm)有时会自发消退,因此期待治疗可以作为临床治疗过程中的替代方案[57],目前研究表明药物治疗对EPs的作用有限,不推荐药物治疗[58]。并且大多数药物为孕激素类药物,其应用对子宫内膜相关激素受体表达的改变以及高孕激素水平可能会降低子宫内膜容受性,亦可能改变子宫内膜容受窗口期。因此,美国妇科腹腔镜医师协会指南指出,多达25%的EPs能够自行消退[7],应根据EPs的大小、性质适时选择保守治疗(尤其是大小<10 mm),宫腔镜仍为首选手术切除方式,并随后进行组织学评估。

综上,EPs是妇科常见病,但几乎没有研究表明它们能够直接导致不孕或着床失败。对于反复移植失败的患者,子宫内膜容受性是关键因素,其治疗原则首先应该排除宫内病变并纠正,而对于子宫内膜容受性的评估方式有待建立相应的质量控制体系,相关检测者也需要经过规范化的技术培训。目前,迫切需要拟定一个关于子宫内膜容受性的诊断标准及EPs细化分类体系,并对息肉大小、数量、位置和外观与相关分子表达之间的相关性进行研究,并且对比EPs切除术前后子宫内膜容受性相关分子表达情况。EPs切除术对提高子宫内膜容受性的有益性需要更多的前瞻性研究来验证。总之,EPs在不孕女性中是常见病、多发病,其治疗方式应综合患者的情况和临床医生的对疾病的判断进行个体化处理。

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