他克莫司软膏联合安肤舒缓精粹水治疗特应性皮炎多中心、双盲、随机对照临床疗效评估
于瑞星,蔡涛,郑跃,王再兴,许阳,赖维,陈爱军,崔勇
特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种与免疫、遗传及环境相关的慢性、炎症性疾病。近年来其发病率逐年增加,成为国内外疾病负担之一。AD是一种典型的T细胞介导的皮肤炎症性疾病,免疫异常导致IL-4、IL-17、IL-23等细胞因子分泌增多,诱发炎症反应,导致皮肤屏障破坏,引起红斑、鳞屑、瘙痒等临床症状及体征,严重影响患者生活质量[1-2]。本研究目的为评估他克莫司软膏联合芙芙安肤舒缓精粹水对AD的临床疗效。
1.1入选标准 符合Williams诊断标准[3]的轻、中度AD患者。年龄18～75岁,性别不限;自愿参加并签署知情同意书。
1.2排除标准 排除可能伴有敏感性皮肤的原发性疾病,如玫瑰痤疮、脂溢性皮炎、激素依赖性皮炎等;正在使用或试验前1周使用过糖皮质激素、免疫抑制剂及抗组胺等药物者;妊娠或哺乳期妇女或在研究期间有生育计划的女性患者;已知对试验产品、试验涉及的口服及外用药成分过敏的患者;患有严重心、肝、肾等内脏系统疾病或肿瘤或精神障碍者;研究者认为由于其他原因不适合参加试验的受试者。
1.3临床资料 本研究共纳入AD患者95例,其中中日友好医院20例,安徽医科大学第一附属医院20例、重庆医科大学附属第一医院15例(项目截止收集15例)、中山大学附属第三医院20例、江苏省人民医院20例;随机分为观察组与对照组,观察组48例,对照组47例,完成随访95例(完成随访率100%);年龄18～71岁,男31例(32.63%),女64例(67.37%)。组间一般资料如年龄、性别等差异无统计学意义(P>0.05)。主要观察指标包括瘙痒视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)、瘙痒缓解率[完全缓解,治疗后瘙痒症状消失;部分缓解,治疗后中度或重度瘙痒减轻为轻度瘙痒;无缓解,治疗后瘙痒症状无改善。瘙痒缓解率(%)=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%]、瘙痒频率(每日0次即为0分,每日<3次即为1分,每日<4～6次即为2分,每日<7～10次即为3分,每日>10次即为4分)、治疗前(第0天)皮肤病生活质量量表(dermatology life quality index, DLQI)、特应性皮炎评分量表(scoring atopic dermatitis, SCORAD)及经皮水分丢失(transepidermal water loss, TEWL)、角质层含水量。
1.4研究设计 观察组及对照组均使用0.1%或0.03%他克莫司软膏(中日友好医院与安徽医科大学第一附属医院用0.03%他克莫司软膏,重庆医科大学附属第一医院、中山大学附属第三医院、江苏省人民医院用0.1%他克莫司软膏),另外观察组使用芙芙安肤舒缓精粹水(北京安德普泰科技有限公司)均匀喷洒在皮损部位,对照组使用基质水(甘油和水)均匀喷洒在皮损部位,使用次数不限。整个研究过程中,观察患者的不良反应并及时处理上报。
2.1观察组与对照组瘙痒缓解率对比结果 观察组治疗24 h瘙痒无缓解2例(4.17%),部分缓解38例(79.17%),完全缓解8例(16.67%),共46例缓解(95.83%);对照组分别为15例(31.91%)、27例(57.45%)、5例(10.64%),共32例缓解(68.09%),差异有统计学意义(χ2=12.49,P=0.00),观察组缓解率优于对照组。治疗7 d、14 d观察组缓解率与对照组差异有统计学意义(χ2=7.56,P=0.02;χ2=8.54,P=0.01),且观察组优于对照组。见表1。
观察组治疗24 h瘙痒缓解率(95.83%)与治疗7 d(95.83%)相比,差异无统计学意义(χ2=3.61,P=0.17),但与治疗14 d(93.75%)相比,差异有统计学意义(χ2=13.10,P=0.00)。对照组治疗24 h瘙痒缓解率(68.09%)与治疗7 d(85.11%)相比,差异无统计学意义(χ2=3.80,P=0.15),但与治疗14 d(89.54%)相比,差异有统计学意义(χ2=7.09,P=0.03)。见表1。
表1 观察组与对照组治疗前后瘙痒缓解率比较 例(%)
2.2观察组与对照组观察指标对比结果 观察组与对照组相比,瘙痒频率在治疗24 h差异无统计学意义(P=0.11),治疗7 d(P=0.03)、14 d(P=0.01)差异有统计学意义,观察组优于对照组。观察组与对照组VAS、TEWL、角质层含水量、DLQI及SCORAD差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
观察组治疗前与治疗24 h、7 d、14 d的VAS及瘙痒频率差异有统计学意义(P1<0.05),VAS降低,瘙痒频率减低;观察组治疗前与治疗7 d、14 d的DLQI及SCORAD评分差异有统计学意义(P1<0.05),DLQI及SCORAD评分均降低。但观察组治疗前与治疗7 d、14 d的TEWL及角质层含水量差异无统计学意义(P1>0.05)。见表2。
对照组治疗前与治疗24 h、7 d、14 d的VAS及瘙痒频率差异有统计学意义(P1<0.05),且VAS及瘙痒频率均降低。对照组治疗前与治疗7 d、14 d的SCORAD差异有统计学意义(P1<0.05),且SCORAD降低。对照组治疗前与治疗7 d、14 d的TEWL差异无统计学意义(P1>0.05)。对照组治疗前与治疗7 d的角质层含水量差异有统计学意义(P1=0.01),角质层含水量增加,但治疗前与治疗14 d差异无统计学意义(P1=0.25)。对照组治疗前与治疗7 d的DLQI差异无统计学意义(P1=0.12),但治疗前与治疗14 d差异有统计学意义(P1=0.01),DLQI降低。见表2。本研究未发现不良反应事件。
AD是一种复杂的慢性炎症性皮肤病,临床表现主要为反复发作的瘙痒及湿疹样病变,严重影响患者生活质量,甚至产生睡眠障碍、抑郁及自杀等情绪[2, 4]。AD 治疗过程中缓解瘙痒至关重要,因为瘙痒不仅影响患者生活质量,还可因瘙痒-抓挠恶性循环加重皮肤湿疹样病变。抗组胺药物在临床上是治疗AD瘙痒常用药物,但对AD瘙痒治疗效果有限,因为AD瘙痒除了与组胺释放增多有关,还与胰酶、P 物质、IL-31、胸腺基质淋巴生成素、白三烯和内皮素-1等其他细胞因子分泌增多有关[5]。
除抗组胺药物外,局部使用糖皮质激素也可以改善AD相关瘙痒。糖皮质激素可通过与 IL-5 基因启动子区域的结合引起组蛋白去乙酰化,干扰 Th2 细胞分化的关键转录因子 GATA-3的信号传导,调节 Th1/Th2/Th17/Treg 平衡,从而改善AD瘙痒[6]。但长期大剂量应用糖皮质激素可导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、白内障等不良反应,另外可能造成儿童生长发育迟缓,因此临床上不建议长期局部使用糖皮质激素缓解AD瘙痒。他克莫司软膏为免疫调节剂,与糖皮质激素相比,选择性更高,不良反应更小,适合长期使用及维持治疗,多国指南已推荐其为AD的一线治疗用药,且研究表明与中强效糖皮质激素治疗效果差异无统计学意义[7-8]。
本研究纳入95例AD患者,治疗前性别、年龄、VAS、瘙痒频率、TEWL、角质层含水量、DLQI、SCORD等主要观察指标差异无统计学,提示观察组与对照组实验结果具有可比性。观察组与对照组治疗前后在瘙痒频率、瘙痒缓解率、VAS、DLQI、SCORAD等方面差异有统计学意义且观察组优于对照组,提示他克莫司软膏对AD皮疹、瘙痒、生活质量等方面有效,与既往研究结果一致[9]。
本研究除了应用他克莫司软膏外,芙芙安肤舒缓精粹水也用于辅助治疗AD患者。芙芙安肤舒缓精粹水是由Telerin2.0(态乐敏TM,专利号:20201067 0408.5)、TH7 CERA-2 / TH7 CERA-3(专利号:ZL 201510097018.2)、积雪草提取物及其他保湿舒缓成分,如糖类同分异构体、水华束丝藻提取物、皱波角叉菜和透明质酸等组成,根据其成分推测该产品具有抗炎舒缓止痒、保湿修复等作用[10-11]。其中,Telerin2.0是一种抗敏止痒植物组合物,具体包括黄芩、虎杖、粉防己、甘草、洋甘菊、迷迭香、积雪草、绿茶及互生叶白千层9种植物提取物,该成分对AD瘙痒症状具有一定的缓解作用:其可下调TRPA1的mRNA表达,TRPA1参与不同的感觉方式的传递,传导途径介导瘙痒,其下调表明Telerin 2.0可抑制瘙痒的传导[12];同时,其可以调节富含脯氨酸小蛋白(SPRRs)家族成员Sprr2b的mRNA表达,SPRRs是角质化包膜形成过程中的重要分子,因而提示Telerin 2.0具有调节屏障功能的作用[13]。
本研究观察组为他克莫司软膏联合芙芙安肤舒缓精粹水,对照组为他克莫司软膏联合基质水,研究结果表明观察组在瘙痒缓解率、瘙痒频率优于对照组,提示芙芙安肤舒缓精粹水对AD患者瘙痒有一定的缓解作用,可用于AD患者的止痒辅助治疗。但观察组与对照组在VAS、TEWL、角质层含水量、DLQI、SCORAD差异无统计学意义,可能与他克莫司软膏对AD治疗效果佳,辅助用药不能体现其差异有关,后期可通过增加样本量或延长随访时间来评估芙芙安肤舒缓精粹水对AD患者其他方面的改善。
综上,本研究表明他克莫司软膏对AD有治疗效果,芙芙安肤舒缓精粹水可改善AD患者的瘙痒症状,可推荐两者联合使用治疗AD患者。
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