齐拉西酮联合奥氮平治疗难治性精神分裂症患者的临床疗效及安全性分析
赵明宇
（沈阳市安宁医院精神心理三科，辽宁 沈阳 110164）
精神分裂症属于常见精神疾病，患者可出现个人意识、感知觉、情绪和行为等多方面异常，难以区分想象和现实，从而易出现幻觉、妄想、抑郁等症状，导致难以融入正常社会[1]。目前，药物是控制患者精神症状的重要手段，而对于难治性精神分裂症（treatment resistant schizophrenia，TRS）患者而言，常规抗精神病药物已难以稳定控制病情，患者易反复发作，增加临床治疗难度，加重家庭负担。奥氮平属于非典型神经安定药，其口服吸收良好，用药5～8 h 即可达到药物峰值，可通过结合多巴胺、5-羟色胺和胆碱能受体，以发挥抗精神病作用，减轻患者临床症状，改善精神状态[2]。但TRS 患者单药难以稳定控制病情，需联合用药以增强治疗效果。齐拉西酮是第2 代非典型抗精神病药，其对多种多巴胺和5-羟色胺受体均具有良好的亲和力，可改善脑部神经递质水平，抑制精神症状发作，且该药对机体糖脂代谢影响小，耐受性良好[3]。基于此，本研究选取本院收治的100 例TRS 患者作为研究对象，旨在分析齐拉西酮联合奥氮平的治疗效果，现报道如下。
1.1 临床资料 选取2018 年7 月至2020 年5 月本院收治的100 例TRS 患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组50 例。对照组男29 例，女21例；
年龄26～58 岁，平均（39.68±4.25）岁；
病程4～12 年，平均（7.13±1.05）年；
体重指数18～24 kg/m2，平均（20.79±0.68）kg/m2；
受教育年限 6～15 年，平均（11.53±1.46）年。观察组男27 例，女23 例；
年龄25～59岁，平均（39.71±4.28）岁；
病程4～13年，平均（7.16±1.08）年 ；
体重指数 18～25 kg/m2，平均（20.82±0.71）kg/m2；
受教育年限 6～15 年，平均（11.56±1.49）年。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医学伦理委员会审核批准。
纳入标准：符合《难治性精神分裂症的诊断与治疗》[4]中相关诊断标准；
经≥3种不同结构抗精神病药物足疗程治疗效果欠佳；
阳性与阴性症状量表（PANSS）得分＞60分；
患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：近1个月内使用过抗精神病药物；
肝肾功能严重损伤；
存在急性心血管疾病；
合并甲状腺功能亢进；
对本研究所用药物过敏。
1.2 方法 对照组予以奥氮平片（常州华生制药有限公司，国药准字H20030512）口服治疗，初始每天10 mg，后期可增至每天20 mg，单次加药间隔24 h以上。观察组在对照组基础上加用盐酸齐拉西酮胶囊（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20061142）口服治疗，每次20 mg，每天2次，最大剂量不超过每次80 mg，每天2次。两组均持续用药3个月。
1.3 观察指标 治疗前和治疗3个月后，比较两组血清学指标和PANSS评分。①血清学指标：采集两组空腹静脉血3 ml，分离血清后，以化学发光法测定脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）水平，并以放射免疫法测定瘦素（Leptin）水平。②PANSS 评分：采用PANSS 评分评定两组精神症状，量表包括3个维度，共30个条目，每个条目1～7分，包含阴性症状（7个条目，7～49分）、阳性症状（7个条目，7～49 分）、一般精神病理（16 个条目，16～112 分），总分210 分，分数越高表示患者症状越严重。③不良反应：包括失眠、头痛、便秘。
1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组血清学指标比较 治疗前，两组BDNF、NGF、Leptin水平比较差异无统计学意义；
治疗3 个月后，两组BDNF、NGF、Leptin 水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组血清学指标比较（）
表1 两组血清学指标比较（）
注：BDNF，脑源性神经营养因子；
NGF，神经生长因子；
Leptin，瘦素
组别观察组对照组t值P值治疗3个月后13.28±1.58 11.02±1.43 7.499＜0.001例数50 50 BDNF（μg/L）治疗前22.98±4.12 23.12±4.25 0.167 0.868治疗3个月后37.58±4.68 33.09±4.53 4.875＜0.001 NGF（μg/L）治疗前25.19±4.35 25.53±4.46 0.386 0.700治疗3个月后43.25±5.03 39.17±4.89 4.113＜0.001 Leptin（μg/ml）治疗前9.25±1.19 9.31±1.22 0.249 0.804
2.2 两组PANSS 评分比较 治疗前，两组阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状评分比较差异无统计学意义；
治疗3 个月后，两组阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 两组PANSS评分比较（，分）
表2 两组PANSS评分比较（，分）
组别观察组对照组t值P值例数50 50阳性症状治疗前21.61±3.41 21.58±3.36 0.044 0.965治疗3个月后11.13±1.24 12.68±1.31 6.076＜0.001阴性症状治疗前22.67±4.25 22.71±4.23 0.047 0.963治疗3个月后12.18±1.28 14.87±1.52 9.572＜0.001一般精神病理症状治疗前30.47±4.74 30.58±4.67 0.117 0.907治疗3个月后18.14±2.31 22.65±2.69 8.994＜0.001
2.3 两组不良反应比较 对照组出现失眠2例、头痛3 例、便秘1 例，不良反应发生率为12.00%（6/50）；
观察组出现失眠3例、头痛4例、便秘1例，不良反应发生率为16.00%（8/50）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.332，P=0.564）。
精神分裂症发病复杂，临床认为大脑结构和神经递质变化是本病的重要病理基础，且受遗传、环境等多种因素影响，均可导致患者精神活动不协调，引起认知、行为和意志等多方面异常，诱发一系列精神症状[5-6]。奥氮平是治疗本病常用药物，其可选择性作用于5-羟色胺2A 受体，并拮抗边缘系统多巴胺2 受体，以减轻阴性和阳性症状，促进患者精神状态稳定[7]。奥氮平还可加快前额叶皮层释放多巴胺，促进大脑乙酰胆碱及去甲肾上腺素释放，以改善患者注意力、记忆力，恢复认知功能。但TRS 病情更复杂，认知功能损害严重，单药已难以稳定控制病情进展，且长期单药对糖脂代谢存在一定影响[8]。
BDNF、NGF属于神经营养素家族重要成员，其中BDNF 广泛分布于中枢神经系统、周围神经系统等区域，可增加突触可塑性和神经发生率，加快神经元组织发育和生长；
NGF可调节周围和中枢神经元生长发育，延长神经元存活时间；
当患者发病后，其脑部BDNF、NGF 水平明显低于正常人[9-10]。Leptin 属于蛋白质类激素，可参与机体糖脂代谢过程，能减少食物摄取，干扰脂肪细胞合成，减轻患者体质量。本研究结果显示，观察组BDNF、NGF、Leptin 水平高于对照组（P＜0.05），阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状评分低于对照组（P＜0.05），两组均无严重不良反应发生，表明齐拉西酮联合奥氮平可减轻TRS患者临床症状，加快脑部神经元组织修复，改善病情进展，且不良反应少。齐拉西酮属于新型抗精神病药物，其对多种神经递质均具有良好的亲和力，可通过拮抗边缘系统的多巴胺2 受体和中脑-皮质通路突触前膜的5-羟色胺2A受体以控制患者阳性和阴性症状，减少运动障碍，且能激动5-羟色胺1A受体，改善患者认知功能，减少焦虑情绪[11-12]。齐拉西酮还可抑制突触对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，以升高突触间隙该类神经递质浓度，发挥良好抗抑郁作用，阻止患者不良情绪产生，稳定患者情绪波动。此外，齐拉西酮可一定程度上引起患者厌食，加快脂肪分解，与奥氮平联用后可协同增强抗精神病作用，加快患者精神状态稳定，并利于减少奥氮平用量，降低奥氮平对机体糖脂代谢影响。
综上所述，齐拉西酮联合奥氮平可升高TRS患者 BDNF、NGF、Leptin 水平，促进脑部神经元组织生长，降低PANSS 评分，稳定精神状态，且安全性高，值得临床推广应用。
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